Tujuan pengobatan epilepsi adalah untuk mengendalikan atau mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, meminimalkan efek samping, dan memastikan pasien dapat hidup normal. Menyeimbangkan penekanan kejang secara menyeluruh dengan efek samping yang dapat ditoleransi merupakan hal penting, dan pasien harus dilibatkan dalam proses pengambilan keputusan.
Efek samping, penyakit penyerta seperti kecemasan dan depresi, dan masalah sosial seperti mengemudi, keamanan kerja, hubungan, dan stigma dapat memengaruhi kualitas hidup seseorang.
Pendekatan umum
Memulai dengan obat antikejang tunggal (ASD) direkomendasikan, dan hingga 65% pasien dapat dipertahankan dengan satu ASD. Namun, hingga 60% pasien epilepsi tidak mematuhi pengobatan, yang merupakan alasan umum kegagalan pengobatan.
Pasien yang mengalami dua kali atau lebih kejang umumnya harus mulai menggunakan ASD. Dokter harus memberikan catatan harian kejang dan efek samping kepada pasien untuk melacak gejala-gejala.
Dimulai dengan dosis rendah dan secara bertahap meningkat ke dosis sedang dianjurkan. Jika kejang berlanjut, dosis dapat ditingkatkan hingga maksimum. Jika ASD pertama tidak efektif atau menyebabkan efek samping yang tidak dapat ditoleransi, ASD kedua dengan mekanisme kerja yang berbeda dapat ditambahkan dan obat pertama secara bertahap dikurangi dan dihentikan. Jika ASD kedua tidak efektif, politerapi mungkin diperlukan.
Pasien lanjut usia harus memulai dengan dosis yang lebih rendah dan titrasi lebih lambat.
Faktor-faktor yang dapat mendukung keberhasilan penghentian ASD termasuk bebas kejang selama 2-4 tahun, kontrol kejang yang lengkap dalam waktu satu tahun sejak awal, timbulnya kejang setelah usia 2 tahun dan sebelum usia 35 tahun, dan pemeriksaan EEG dan neurologis yang normal.
Faktor-faktor yang dapat mendukung kegagalan penghentian ASD meliputi riwayat kejang dengan frekuensi tinggi, episode status epileptikus yang berulang, kombinasi jenis kejang, dan perkembangan fungsi mental yang tidak normal. Pedoman American Academy of Neurology menyarankan untuk menghentikan ASD pada pasien yang bebas kejang selama 2-5 tahun, dengan satu jenis kejang fokal atau kejang umum primer, pemeriksaan neurologis dan IQ yang normal, dan EEG yang dinormalisasi dengan pengobatan. Penghentian ASD harus selalu dilakukan secara bertahap.
Mekanisme aksi
Sebagian besar obat antikejang (ASD) bekerja dengan:
memengaruhi kinetika kanal ion (natrium dan kalsium)
meningkatkan aktivitas GABA (neurotransmiter penghambat), dan
menurunkan atau mengeblok glutamat dan aspartat (neurotransmiter rangsang).
Obat-obatan yang efektif melawan kejang tonik-klonik umum (GTC) dan kejang fokal menunda pemulihan kanal natrium dari aktivasi. Obat yang mengurangi arus kalsium tipe T kortikotalamus efektif terhadap kejang absen umum.
Pertimbangan khusus pada pasien wanita
Estrogen dapat mengaktifkan kejang, sedangkan progesteron dapat bersifat protektif. Beberapa ASD yang menginduksi enzim, seperti fenobarbital dan fenitoin, dapat mengganggu keefektifan kontrasepsi oral, sehingga bentuk tambahan kontrasepsi disarankan jika terjadi perdarahan terobosan.
Untuk epilepsi katamenial atau kejang yang terjadi selama ovulasi, ASD konvensional harus dicoba terlebih dahulu, tetapi suplementasi intermiten dengan ASD dosis tinggi atau benzodiazepin dapat dipertimbangkan.
Kejang sering kali meningkat frekuensinya saat menopause.
Wanita yang telah bebas kejang selama 9 hingga 12 bulan sebelum hamil memiliki peluang yang baik untuk bebas kejang selama kehamilan. Konsentrasi serum ASD dapat berfluktuasi selama kehamilan karena berbagai faktor, dan pemantauan dianjurkan.
Asam valproat dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari cacat bawaan utama (MCM) dan efek perkembangan saraf, dan penggunaannya selama kehamilan harus dibatasi pada dosis rendah (500 hingga 600 mg/hari) atau dihindari jika memungkinkan.
Penggunaan topiramat selama kehamilan telah dikaitkan dengan sumbing langit-langit, berat badan lahir rendah, dan hipospadia.
Vitamin prenatal dengan asam folat direkomendasikan untuk wanita yang berpotensi melahirkan anak yang mengonsumsi ASD, dan dosis folat yang lebih tinggi harus digunakan pada wanita dengan riwayat cacat tabung saraf atau mengonsumsi asam valproat.
Beberapa ASD dapat terakumulasi dalam ASI, dan kejang pada ibu dapat menyebabkan hasil yang merugikan bagi bayi.
Suplementasi vitamin K selama bulan terakhir kehamilan dapat mencegah gangguan perdarahan neonatal.
Farmakokinetika dan populasi khusus
Ketika memantau konsentrasi obat antikejang (ASD), akan sangat membantu jika mengukur konsentrasi serum bebas daripada konsentrasi serum total untuk ASD yang sangat terikat protein pada populasi dengan pengikatan protein plasma yang berubah. Kondisi yang dapat mengubah ikatan protein ASD termasuk gagal ginjal kronis, penyakit hati, hipoalbuminemia, luka bakar, kehamilan, kekurangan gizi, penggantian obat, dan usia. Pemantauan konsentrasi tidak terikat sangat berguna untuk fenitoin.
Neonatus dan bayi memetabolisme obat lebih lambat daripada orang dewasa dan membutuhkan dosis ASD yang lebih rendah, sementara anak-anak mungkin memetabolisme obat lebih cepat daripada orang dewasa dan membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari banyak ASD.
Pasien lansia sering kali membutuhkan dosis ASD yang lebih rendah karena fungsi ginjal atau hati yang terganggu, tetapi mereka juga dapat mengalami peningkatan sensitivitas reseptor terhadap obat SSP dan interaksi obat-obat yang melibatkan ASD yang memengaruhi sistem CPY450. ASD yang sangat terikat protein (seperti asam valproat) dapat menjadi masalah pada lansia karena hipoalbuminemia yang umum terjadi, dan perubahan massa tubuh dapat memengaruhi waktu paruh eliminasi obat dan volume distribusi. Lamotrigin sering kali merupakan pilihan yang baik untuk pasien usia lanjut dengan kejang onset fokal karena efektivitas dan tolerabilitasnya.
Peran pemantauan konsentrasi serum obat
Terdapa Tabel yang menampilkan dosis yang direkomendasikan dan rentang konsentrasi serum target untuk obat antikejang (ASD). Namun, kontrol kejang dapat terjadi sebelum mencapai kisaran serum terapeutik "minimum", dan beberapa pasien mungkin memerlukan konsentrasi serum di luar kisaran "maksimum". Selain itu, rentang terapi untuk ASD mungkin berbeda tergantung pada jenis kejang (misalnya, lebih tinggi untuk kejang fokal dengan fitur diskognisi daripada kejang GTC).
Oleh karena itu, penyedia layanan kesehatan harus menentukan konsentrasi serum yang optimal untuk setiap pasien. Pemantauan konsentrasi serum dapat membantu mengidentifikasi ketidakpatuhan, menetapkan kurangnya kemanjuran, memandu terapi pada pasien dengan penyakit ginjal atau hati, pasien yang mengonsumsi banyak obat, dan wanita yang sedang hamil atau menggunakan kontrasepsi oral.
Kemanjuran
ASD yang lebih baru sebagian besar telah diuji sebagai terapi tambahan tetapi kadang-kadang digunakan di luar label sebagai monoterapi.
ASD yang lebih tua dan beberapa yang lebih baru memiliki bukti kuat yang mendukung efektivitasnya sebagai monoterapi awal untuk jenis kejang tertentu.
Beberapa ASD dapat memperburuk jenis kejang tertentu dan harus digunakan dengan hati-hati. Misalnya karbamazepin, gabapentin, okskarbazepin, fenitoin, tiagabin, dan vigabatrin pada anak-anak dengan epilepsi absens atau myoklonik remaja.
Setelah 12 bulan pengobatan, persentase pasien yang bebas kejang paling tinggi adalah mereka yang hanya mengalami kejang GTC, paling rendah adalah mereka yang hanya mengalami kejang fokal, dan di antara keduanya adalah mereka yang mengalami kejang campuran.
Resistensi obat adalah ketika seorang pasien gagal mencapai kebebasan kejang yang berkelanjutan setelah uji coba yang memadai dari dua jadwal ASD yang ditoleransi dan dipilih serta digunakan dengan tepat, baik sebagai monoterapi atau kombinasi.
Efek merugikan
Untuk memastikan bahwa ASD efektif dan menyebabkan efek samping minimal, dosis mungkin perlu disesuaikan.
Efek samping SSP sering terjadi, termasuk sedasi, pusing, dan masalah dengan koordinasi dan konsentrasi.
Barbiturat dapat menyebabkan lebih banyak gangguan kognitif pada orang dewasa, tetapi pada anak-anak, mereka dapat menyebabkan rangsangan. ASD yang lebih baru umumnya cenderung tidak memengaruhi kognisi, kecuali untuk topiramat.
Beberapa orang mungkin mengalami reaksi khusus, seperti ruam obat, hepatitis, kelainan darah, dan kegagalan organ akut. Jika pasien mengalami kelesuan, muntah, demam, atau ruam saat mengonsumsi ASD, mereka harus dievaluasi oleh penyedia layanan kesehatan.
Penggunaan ASD dalam jangka panjang dapat meningkatkan risiko osteomalacia atau osteoporosis, yang dapat ditangani dengan suplementasi vitamin D dan kalsium serta pengujian kepadatan mineral tulang.
Interaksi obat
Fenobarbital, fenitoin, primidon, dan karbamazepin merupakan penginduksi kuat sistem enzim sitokrom P450 (CYP450), epoksida hidrolase, dan uridin difosfat glukuronosiltransferase. Asam valproat menghambat banyak sistem enzim hati dan menggantikan beberapa obat dari albumin plasma.
Felbamat dan topiramat dapat berperilaku sebagai penginduksi dengan beberapa isoform, dan berperilaku inhibitor dengan yang lain.
Penggunaan klinis
Karbamazepin
Mengkonsumsi makanan, terutama lemak, dapat meningkatkan efektivitas karbamazepin.
Bentuk pelepasan terkendali dan pelepasan berkelanjutan yang diminum setiap 12 jam setara dengan bentuk pelepasan segera yang diminum setiap 6 jam. Kapsul pelepasan berkelanjutan dapat dibuka dan dicampur dengan makanan.
Karbamazepin dapat menyebabkan leukopenia, ruam, hepatitis, cacat konduksi jantung, dan reaksi seperti lupus, dan dapat berinteraksi dengan obat lain dengan mempengaruhi metabolisme mereka. Obat ini dapat dilanjutkan kecuali jika jumlah sel darah putih turun hingga kurang dari 2500/mm3 dan jumlah neutrofil absolut turun hingga kurang dari 1000/mm3.
Dibandingkan dengan ASD generasi pertama lainnya, obat ini menyebabkan gangguan kognitif yang minimal. Konsentrasi natrium serum secara berkala direkomendasikan, terutama pada orang tua.
Klobazam
Penghentian klobazam secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom putus obat.
Klobazam dapat menurunkan kadar serum beberapa kontrasepsi oral dan dapat menghambat CYP2D6.
Mulai pemberian dosis seperti pada pasien dengan berat badan kurang dari 30 kg untuk lansia dan pemetabolisme CYP2C19 yang buruk.
Banyak pasien yang mengembangkan toleransi.
Ini adalah pengobatan tambahan untuk kejang sindrom Lennox-Gastaut dan lebih efektif daripada klonazepam untuk sindrom ini, tetapi kurang efektif untuk kejang mioklonik dan kejang absen.
Eslikarbazepin
Eslikarbazepin asetat diubah menjadi S-likarbazepin, metabolit aktif utama okskarbazepin.
Obat ini digunakan untuk kejang fokal dan memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan fenitoin, asam valproat, atau karbamazepin.
Hiponatremia dilaporkan terjadi pada 25% pasien dan lebih sering terjadi pada orang tua.
Penggunaan okskarbazepin secara bersamaan dengan kontrasepsi yang mengandung etinil estradiol dan levonorgestrel dapat membuat kontrasepsi tersebut kurang efektif.
Obat ini dapat diberikan sekali sehari.
Etosuksimid
Titrasi selama 1 hingga 2 minggu hingga dosis pemeliharaan 20 mg/kg/hari biasanya menghasilkan konsentrasi serum terapeutik.
Biasanya diberikan dalam dua dosis yang sama setiap hari.
Asam valproat dapat menghambat metabolisme etosuksimid, tetapi hanya jika metabolisme etosuksimid mendekati kejenuhan.
Ezogabin
Ezogabin disetujui untuk pengobatan tambahan kejang onset fokal, tetapi hanya setelah obat lain dicoba.
Dosis yang lebih rendah direkomendasikan untuk orang tua.
Dapat menyebabkan retensi urin dan perpanjangan QT.
Obat dapat menyebabkan hasil yang salah pada tes laboratorium bilirubin urin dan serum.
Harus diminum tiga kali sehari.
Dapat meningkatkan pembersihan lamotrigin dan mengurangi pembersihan digoksin.
Felbamat
Felbamat digunakan sebagai pengobatan tambahan untuk kejang sindrom Lennox-Gastaut, dan efektif sebagai monoterapi atau terapi tambahan untuk kejang onset fokal juga.
Namun, obat ini direkomendasikan hanya untuk pasien yang refrakter terhadap ASD lain karena risiko anemia aplastik dan hepatitis.
Faktor risiko anemia aplastik dapat mencakup riwayat sitopenia, alergi atau toksisitas ASD, infeksi virus, dan/atau masalah imunologi.
Gabapentin
Gabapentin merupakan agen lini kedua untuk pasien dengan kejang onset fokal.
Dosis dimulai pada 300 mg sebelum tidur dan secara bertahap ditingkatkan selama beberapa hari.
Obat ini dieliminasi secara eksklusif melalui ginjal, dan penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
Bila total dosis harian adalah 3600 mg/hari atau lebih besar, bagilah dosis harian menjadi setidaknya empat dosis.
Lakosamid
Lakosamid adalah zat yang disetujui untuk digunakan sebagai terapi tambahan untuk kejang onset fokal pada pasien berusia 17 tahun atau lebih.
Dosis dapat ditingkatkan hingga 800 mg/hari, dan paparan obat sistemik meningkat dengan gangguan hati dan ginjal sedang.
Lakosamid dapat menyebabkan peningkatan kecil pada interval PR, dan dosis awal adalah 100 mg/hari, yang dapat ditingkatkan 100 mg/hari setiap minggu sampai dosis harian 200-400 mg tercapai.
Lamotrigin
Lamotrigin adalah obat yang berguna untuk kejang parsial dan dapat digunakan sebagai tambahan dan monoterapi.
Obat ini juga disetujui untuk kejang GTC primer dan kejang umum primer Sindrom Lennox-Gastaut.
Ruam dapat terjadi, dan kejadian ruam serius dapat meningkat pada pasien yang juga menggunakan asam valproat.
Dosis yang dianjurkan bervariasi tergantung pada apakah pasien menggunakan asam valproat.
Levetirasetam
Levetirasetam efektif dalam mengobati kejang onset fokal, kejang mioklonik, dan kejang GTC primer.
Obat ini umumnya dapat ditoleransi dengan baik, meskipun sedasi, kelelahan, kesulitan koordinasi, agitasi, lekas marah, dan kelesuan dapat terjadi.
Dosis awal yang direkomendasikan untuk orang dewasa adalah 500 mg dua kali sehari, yang dapat dititrasi hingga 3000 mg/hari pada beberapa pasien kejang yang sulit disembuhkan.
Okskarbazepin
Okskarbazepin adalah terapi tambahan yang efektif untuk kejang parsial dan umumnya memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan fenitoin, asam valproat, atau karbamazepin.
Namun, hiponatremia dilaporkan terjadi pada 25% pasien, dan pasien yang pernah mengalami ruam dengan karbamazepin mungkin mengalami reaksi yang sama dengan oxcarbazepine.
Dosis pemeliharaan tipikal untuk pasien yang dikonversi dari karbamazepin adalah 1,5 kali dosis karbamazepin atau kurang.
Perampanel
Perampanel digunakan sebagai terapi tambahan untuk kejang onset fokal dan kejang GTC primer pada pasien berusia 12 tahun ke atas, tetapi memiliki peringatan kotak untuk perubahan kejiwaan, perilaku, suasana hati, dan kepribadian yang mungkin mengancam jiwa.
Waktu paruhnya sekitar 100 jam, dan pembersihannya ditingkatkan oleh ASD yang menginduksi enzim.
Fenobarbital
Fenobarbital berinteraksi dengan banyak obat dan merusak kinerja kognitif.
Penggunaan jangka panjang dikaitkan dengan osteomalasia, anemia megaloblastik, dan defisiensi folat.
Fenitoin
Fenitoin adalah ASD lini pertama untuk banyak jenis kejang, tetapi dapat memperburuk kejang pada epilepsi umum.
Penyerapannya mungkin jenuh pada dosis yang lebih tinggi, dan setiap perubahan dosis dapat menghasilkan perubahan yang tidak proporsional dalam konsentrasi serum.
Fenitoin rentan terhadap banyak interaksi obat, dan konsentrasi serum bebas daripada total adalah panduan terapi yang lebih baik.
Pregabalin
Pregabalin adalah zat yang dikontrol schedule V yang disetujui sebagai terapi tambahan untuk orang dewasa dengan kejang onset fokal.
Obat dieliminasi terutama oleh ekskresi ginjal, dan penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan disfungsi ginjal yang signifikan.
Rufinamid
Rufinamid digunakan sebagai terapi tambahan untuk kejang sindrom Lennox-Gastaut, tetapi harus dicadangkan untuk pasien yang telah gagal dengan ASD lainnya.
Hipersensitivitas multiorgan dapat terjadi dalam waktu 4 minggu setelah pemberian dosis pada anak di bawah 12 tahun.
Tiagabin
Tiagabin digunakan sebagai terapi tambahan untuk pasien berusia 12 tahun ke atas dengan kejang onset fokal yang telah gagal dalam terapi awal.
Obat ini berpotensi menyebabkan kejang dan status epileptikus pada beberapa pasien dan digantikan dari protein oleh naproksen, salisilat, dan valproat.
Topiramat
Topiramat adalah ASD lini pertama untuk pasien dengan kejang parsial dan juga disetujui untuk kejang tonik-klonik pada epilepsi umum primer dan kejang umum pada sindrom Lennox-Gestaut.
Asam valproat dan natrium divalproex
Asam valproat bersifat teratogenik dan harus dihindari pada wanita hamil, terutama selama trimester pertama, kecuali jika manfaatnya lebih besar daripada risikonya. Wanita yang berpotensi untuk melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan asam valproat. Obat ini dapat menyebabkan sindrom ovarium polikistik (PCOS) atau memperburuk PCOS yang sudah ada sebelumnya.
Natrium divalproex adalah bioekivalen dengan asam valproat, dan dipasarkan sebagai sediaan lepas lambat. Dosis harian maksimum yang direkomendasikan adalah 60 mg/kg/hari.
ASD yang menginduksi enzim dapat menurunkan kadar asam valproat serum, dan makanan berprotein tinggi dapat memperlambat penyerapan natrium divalproex.
Bagilah total dosis harian dengan berapa kali per hari obat diminum untuk memperkirakan dosis tunggal. Jangan berikan kapsul tabur dengan makanan yang mengurangi penyerapan (misalnya, makanan berserat tinggi).
Hepatotoksisitas dapat terjadi kapan saja selama pengobatan, dan gagal hati akut dapat terjadi dalam beberapa hari hingga beberapa minggu setelah memulai pengobatan.
Trombositopenia terjadi pada sekitar 1% pasien dan dapat bergantung pada dosis.
Dosis 20 mg/kg/hari atau lebih dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko pankreatitis.
Asam valproat dan natrium divalproex dimetabolisme dengan glukuronidasi, dan penghambatan UDP glukuronosiltransferase dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi serum asam valproat.
Referensi
Dipiro Handbook Pharmacotherapy