Efek lintas pertama obat
Metabolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik.
Efek lintas pertama, juga dikenal sebagai metabolisme atau eliminasi presistemik (presystemic metabolism), first pass effect, atau first-pass metabolism, mengacu pada metabolisme obat dalam hati atau usus sebelum mencapai sirkulasi sistemik, yang mengakibatkan konsentrasi obat berkurang secara signifikan.
Reaksi metabolik fase I dapat terjadi selama fase penyerapan (absorpsi) di hati atau dinding usus sebelum mencapai aliran darah. Hal ini membuat konsentrasi obat sangat berkurang, atau dengan kata lain, terdapat sebagian obat yang hilang sebelum mencapai sirkulasi sistemik.
Beberapa obat yang diberikan secara oral diketahui menjalani metabolisme lintas pertama hati selama pengangkutannya ke sirkulasi sistemik dari saluran cerna. Dengan demikian, hati mengeluarkan obat dari saluran cerna, sehingga mencegah distribusi ke bagian tubuh lainnya.
Pada artikel ini akan dibahas mekanisme dan obat-obat yang menjalani efek lintas pertama, implikasi klinis, dan solusi terhadap masalah.
Mekanisme
Efek lintas pertama paling sering terjadi ketika obat diberikan secara oral. Setelah tertelan, obat diserap ke dalam sistem pencernaan dan obat dibawa oleh vena portal ke hati sebelum disebarkan ke seluruh tubuh.
Pada hati, terdapat enzim sitokrom P-450 yang ditemukan dalam konsentrasi tinggi. Sehingga, sebagian besar obat dimetabolisme di hati menjadi metabolit tidak aktif, dan hanya sebagian kecil obat induk yang keluar dari hati melalui vena hepatika dan masuk ke aliran darah untuk didistribusikan.
Efek lintas pertama melalui hati sangat mengurangi bioavailabilitas obat.
Metabolisme lintas pertama menentukan fraksi bioavailable dari dosis oral yang mencapai sirkulasi. Obat intravena tidak mengalami efek lintas pertama, dan teorinya 100% tersedia secara hayati. Obat-obatan yang diberikan secara oral atau inhalasi menunjukkan bioavailabilitas kurang dari 100%, misal bioavailabilitas obat 20%.
Obat-obat yang mengalami efek lintas pertama
Berikut contoh obat-obatan yang menjalani efek lintas pertama:
lidokain. Lidokain adalah anestesi lokal yang digunakan untuk mematikan rasa pada area tubuh sebelum prosedur bedah atau medis. Lidokain akan sepenuhnya mengalami metabolisme lintas pertama sebelum mencapai aliran darah jika diberikan secara oral. Oleh karena itu, obat diberikan intramuskular (IM) atau intravena (IV).
nitrogliserin. Nitrogliserin adalah obat yang digunakan untuk mengobati angina pektoris, sejenis nyeri dada yang disebabkan oleh berkurangnya aliran darah ke jantung. Ketika diberikan secara oral, hanya sejumlah kecil obat yang mencapai sirkulasi sistemik karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif di hati. Oleh karena itu, nitrogliserin tersedia sebagai bentuk patch transdermal yang ditempelkan di dada, dan diharapkan obat dapat menembus kulit dan masuk ke sirkulasi sistemik.
propranolol. Propranolol adalah penyekat beta (beta-blocker) yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi), angina, dan penyakit kardiovaskular lainnya. Ketika diberikan secara oral, hanya sejumlah kecil obat yang mencapai sirkulasi sistemik karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif di hati.
morfin. Morfin adalah pereda nyeri yang ampuh yang digunakan untuk mengobati nyeri yang parah. Ketika diberikan secara oral, hanya sejumlah kecil obat yang mencapai sirkulasi sistemik karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif di hati.
Implikasi klinis
Efek lintas pertama memiliki beberapa implikasi.
Pertama, efek lintas pertama dapat memengaruhi ketersediaan hayati obat yang diberikan secara oral. Ketika obat mengalami metabolisme lintas pertama secara ekstensif, ketersediaan hayati obat akan berkurang. Untuk mengatasi masalah ini, tenaga kesehatan profesional dapat meningkatkan dosis atau memilih rute pemberian yang berbeda. Pemberian intravena misalnya, sering digunakan untuk mem-bypass efek lintas pertama, yang membutuhkan dosis lebih rendah daripada pemberian oral.
Kedua, efek lintas pertama berkontribusi pada variabilitas individu dalam merespons obat, karena enzim yang terlibat dalam metabolisme lintas pertama bergantung pada variabilitas genetik. Dengan demikian, tingkat metabolisme lintas pertama bervariasi dari satu orang ke orang lain, yang menjelaskan mengapa beberapa pasien mungkin memiliki respons obat yang berbeda atau lebih mengalami efek samping daripada orang lain.
Ketiga, obat yang mengalami metabolisme lintas pertama, lebih rentan terhadap interaksi obat karena obat tersebut dapat bertindak sebagai penginduksi dan/atau penghambat enzim yang terlibat dalam proses tersebut. Hal ini dapat memengaruhi metabolisme obat lain.
Dampak metabolisme lintas pertama lebih signifikan pada obat yang metabolitnya tidak aktif atau kurang poten. Dalam kasus seperti itu, hanya sebagian kecil dari senyawa induk aktif yang akan mencapai sirkulasi sistemik.
Solusi
Ketersediaan hayati obat oral tergantung pada metabolisme lintas pertama. Hati secara substansial memetabolisme beberapa obat, sehingga menurunkan kadar dalam aliran darah. Tenaga kesehatan profesional dapat memilih rute obat terbaik dengan memahami metabolisme lintas pertama ini. Obat-obatan tertentu mungkin kurang efektif bila diberikan secara oral, tetapi cara pemberian alternatif dapat mengatasi metabolisme lintas pertama dan memastikan pasien menerima manfaat terapeutik penuh dari obat tersebut.
Beberapa rute pemberian tidak terlalu terpengaruh oleh metabolisme lintas pertama. Sehingga, solusi yang dapat dilakukan yaitu pemberian melalui rute alternatif, seperti sublingual, supositoria, injeksi intravena, injeksi intramuskular, aerosol inhalasi, dan transdermal. Cara pemberian ini mem-bypass efek lintas pertama karena memungkinkan obat akan diserap langsung ke dalam sirkulasi sistemik.
Obat supositoria yang diberikan secara rektal, maka sebagian obat akan langsung masuk ke sirkulasi sistemik. Demikian pula, sebagian besar obat yang diberikan melalui rute sublingual diangkut langsung ke sirkulasi utama.
Meskipun obat yang diberikan secara intravena mem-bypass metabolisme lintas pertama oleh saluran pencernaan, obat tersebut masih mungkin mengalami efek lintas pertama di paru-paru. Penting untuk diingat bahwa meskipun sebagian dosis obat yang diberikan menghindar dari efek lintas pertama, obat ini kemungkinan besar masih akan dimetabolisme setelah memasuki sirkulasi utama (Lihat warna panah merah pada gambar pertama di atas).
Studi kasus
Seorang pasien pria berusia 62 tahun dengan riwayat hipertensi, hiperlipidemia, dan penyakit arteri koroner dijadwalkan untuk menjalani prosedur perawatan gigi yang memerlukan anestesi lokal. Dokter gigi berencana untuk memberikan larutan lidokain 2% secara oral untuk mematikan rasa pada mulut pasien.
Bagaimana lidokain menjalani metabolisme lintas pertama?
Ketika diberikan secara oral, lidokain mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Obat ini diserap di saluran pencernaan dan masuk ke vena porta, yang membawanya ke hati. Di dalam hati, lidokain dimetabolisme secara ekstensif oleh enzim, terutama oleh isozim CYP3A4 membentuk metabolit inaktif. Akibatnya, hanya sebagian kecil dari lidokain yang diberikan yang mencapai sirkulasi sistemik, sehingga obat ini menjadi kurang efektif bila diberikan secara oral.
Apa saja faktor yang dapat memengaruhi tingkat metabolisme lintas pertama lidokain?
Usia: Pasien lanjut usia mungkin mengalami penurunan fungsi hati, yang dapat memengaruhi metabolisme lidokain.
Genetik: Variasi dalam gen yang mengkode enzim yang terlibat dalam metabolisme lidokain, seperti CYP3A4, dapat memengaruhi tingkat metabolisme lintas pertama.
Fungsi hati: Pasien dengan penyakit atau gangguan hati mungkin mengalami penurunan metabolisme lidokain, yang menyebabkan konsentrasi obat yang lebih tinggi dalam aliran darah.
Rute pemberian: Ketika lidokain diberikan melalui rute selain oral, seperti injeksi intravena, patch transdermal, atau inhalasi, lidokain akan menghindari metabolisme lintas pertama dan mencapai sirkulasi sistemik dengan lebih cepat dan efektif.
Bagaimana dokter gigi dapat memastikan bahwa pasien menerima pereda nyeri yang memadai meskipun terdapat metabolisme lintas pertama dari lidokain?
Dokter gigi berkonsultasi dengan apoteker untuk memastikan bahwa pasien menerima pereda nyeri yang memadai meskipun terjadi metabolisme lidokain lintas pertama terjadi. Apoteker menyarankan rute pemberian alternatif yaitu menyuntikkannya langsung ke tempat prosedur gigi. Rute ini akan melewati metabolisme tingkat pertama dan menghantarkan obat secara lebih efektif ke sirkulasi sistemik. Alternatif lain yaitu menggunakan anestesi lokal yang berbeda yang tidak mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif, seperti bupivakain atau ropivakain.
Mata kuliah terkait: Farmakologi
Referensi
Rowland M (1972). “Influence of route of administration on drug availability“. Journal of Pharmaceutical Sciences 61 (1): 70–74
Herman TF, Santos C. First Pass Effect. [Updated 2022 Sep 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551679/
Pond, S.M., Tozer, T.N. First-Pass Elimination Basic Concepts and Clinical Consequences. Clin Pharmacokinet 9, 1–25 (1984). https://doi.org/10.2165/00003088-198409010-00001